Filha do engenheiro e mais tarde Barrister (advogado) Sean O'Connor e de Marie O'Connor. É a terceira de cinco irmãos: Joseph O'Connor (que é escritor), Eimear, John, e Eoin.
Teve a vida marcada por reveses que moldaram sua personalidade e lhe marcaram para sempre. Tendo sofrido abusos na infância, já tentou suicídio e afirmou ser homossexual em meio a conturbada carreira. Foi excomungada por tentar ser líder de uma seita.
Destacou-se com a voz doce, e ao mesmo tempo rebelde, e com a cabeça raspada, sua marca registrada por muitos anos. Estreou na música em 1987, com o álbum The Lion and the Cobra, dedicado à mãe que falecera havia pouco. Conseguiu se apresentar em diversos países da Europa e nos Estados Unidos, ganhando grande visibilidade.
Foi apenas com o segundo trabalho, I Do Not Want What I Haven't Got de 1990, porém, que Sinéad ficou famosa mundialmente. A canção "Nothing Compares 2 U" composta originalmente por Prince, levou o álbum para a primeira posição dos mais vendidos em vários países e rendeu a ela diversos prêmios.
Também em 1990, Sinead participa do show que deu origem ao DVD Roger Waters - The Wall Live in Berlin, cantando Mother.
Dois anos depois chega Am I Not Your Girl? onde a cantora interpreta algumas músicas de sucesso como "Don't Cry For Me, Argentina" e "Gloomy Sunday". Nessa época ela foi novamente notícia internacional, mas desta vez, por rasgar uma foto do Papa João Paulo II em protesto aos abusos sexuais cometidos por membros da Igreja Católica, em um dos programas mais assistidos dos EUA, o Saturday Night Live. Em uma das muitas entrevistas sobre o ocorrido, Sinead conta:
? Muitas pessoas não entenderam o protesto. Eu sabia que minha ação poderia causar problemas, mas eu queria forçar uma conversa onde houve a necessidade de uma [...] Tudo o que eu lamentava era que as pessoas supunham que eu não acreditava em Deus. Esse não é o caso. Sou católica de nascimento, e seria a primeira à porta da igreja se o Vaticano oferecesse reconciliação sincera. ?
A atitude foi reprovada por diversas autoridades e Sinéad ficou com uma imagem negativa em muitas cidades, chegando até a ser vaiada em um show em tributo a Bob Dylan. Sinead ficou com medo da atitude das pessoas chegando até a doar sua casa de 800 mil dólares para a Cruz Vermelha.
Em 1994 ela lança o álbum Universal Mother em que foi lançada a faixa "Fire On Babylon" e que acaba sendo o grande destaque por falar de abuso sexual infantil.
Engajada politicamente, grava Gospel Oak contendo seis músicas dedicadas ao povo de Ruanda, Israel e aos próprios irlandeses.
Após alguns anos de silêncio, lançou Faith and Courage, no ano de 2000, que foi produzido pelo ex- Eurythmics Dave Stewart. A cantora anunciou que se converteu a Igreja Tridente Latino, da Irlanda, e passa a dedicar grande parte de sua vida à religião.
Sean-Nós Nua traz um repertório composto de canções folclóricas irlandesas e o duplo She Who Dwells in the Secret Place of the Most High Shall Abide Under the Shadow of the Almighty é dividido entre um disco ao vivo e outro com faixas raras e alguns covers.
Sinead O'Connor casou com Sly & Robbie em Toronto, 2005.
Sinéad O'Connor anunciou que estava deixando os palcos e o show business para cuidar mais de seu espírito e de sua família. Ela já havia anunciado sua aposentadoria outras vezes e não cumpriu a promessa. No final de 2011 ela estará lançando seu mais recente álbum, intitulado "Home".